• <track id="gj0ij"><strike id="gj0ij"></strike></track>

      1. <acronym id="gj0ij"><label id="gj0ij"></label></acronym>

        <acronym id="gj0ij"><strong id="gj0ij"></strong></acronym>

        1. 當前位置:返回首頁新聞中心新聞動態
          Nature:新生兒自噬機制的調控因子
          發布時間:2015-3-5
          分享到:

             在出生后危機四伏的幾個小時里,在突然失去來自母親的食物供應的情況下,新生哺乳動物必須要能夠生存下來。在通常情況下,新生兒會啟動一種代謝反應以抵御饑餓直至喂給食物。這一生存反應涉及一個稱作自噬的,調控內部能源分解的過程。盡管自噬已充分得到證實,當前對于體內自噬的關鍵機制調控因子仍知之甚少。

             來自Whitehead研究所的研究人員發現了一個營養物感知酶家族Rag GTPases,證實其調控了mTORC1蛋白質復合物的活性,mTORC1蛋白質復合物抑制是新生兒自噬和生存的必要條件。這一研究發現發表在本周的《自然》(Nature)雜志上。

             領導這一研究的是Whitehead研究所的成員David Sabatini,在早先的體外研究中Sabatini證實了:mTORC1可以通過與Rag GTPases的相互作用感知重要氨基酸的存在。

             為了評估Rag GTPase-mTORC1的關系對于哺乳動物的影響,實驗室生成了一種能夠不斷表達活性GTPase RagA形式的遺傳工程小鼠,并將它們與野生型小鼠進行了比較。在正常小鼠中,當存在營養物質時RagA會被激活,從而開啟mTORC1信號,調控響應養分供應的生物體生長。如果小鼠被奪取營養物質,RagA關閉,會導致mTORC1失活,啟動自噬幫助動物度過困難時期直至下一次喂食。然而,在遺傳工程小鼠中,盡管缺乏有效養分,RagA持續的活性維持了mTORC1活化。mTORC1不會觸發自噬,動物的代謝保持不變,造成其營養危機和死亡。

              abatini 說:“發生在具有RagA酶的新生動物身上的事件讓我們感到非常的吃驚。一個正常的新生動物會在出生后一小時內對這一情況做出響應,然而攜帶RagA的新生動物則不會,從而導致其死亡。由于它無法適應,從根本上導致了一個巨大的能量和營養危機。”

              這些研究結果同樣讓論文的第一作者、Sabatini實驗室的博士后研究人員Alejo Efeyan感到驚愕。

              Efeyan 說:“我們感到驚訝的是,沒有發現獨立于RagA對這一信號的抑制作用,這意味著沒有備用系統。除了已知的氨基酸傳感器功能,RagA還是一個更為廣泛的營養傳感器。”

              以往,Sabatini實驗室在培養細胞中確定了RagA作為氨基酸傳感器的功能。當Efeyan比較禁食新生RagA活性小鼠與攜帶正常RagA的禁食幼鼠的營養水平時,發現RagA活性動物不僅氨基酸減少,葡萄糖水平也處在危險低水平。這些動物不能夠“感知”兩者的減少,因此RagA活性幼鼠無法啟動自噬,在出生數小時內所有的幼鼠均死亡。

              發現RagA的這一新功能表明關于營養傳感的生物學仍然有許多未知,Sabatini和他的實驗室將繼續對這一研究領域展開調查。

          Regulation of mTORC1 by the Rag GTPases is necessary for neonatal autophagy and survival

          Alejo Efeyan,1, 2, 3, 4, 5 Roberto Zoncu,1, 2, 3, 4, 5 Steven Chang,1, 2, 3, 4, 5 Iwona Gumper,6 Harriet Snitkin,6 Rachel L. Wolfson,1, 2, 3, 4, 5 Oktay Kirak,1, 7 David D. Sabatini6 & David M. Sabatini1, 2, 3, 4, 5

          The mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway regulates organismal growth in response to many environmental cues, including nutrients and growth factors1. Cell-based studies showed that mTORC1 senses amino acids through the RagA–D family of GTPases2, 3 (also known as RRAGA, B, C and D), but their importance in mammalian physiology is unknown. Here we generate knock-in mice that express a constitutively active form of RagA (RagAGTP) from its endogenous promoter. RagAGTP/GTP mice develop normally, but fail to survive postnatal day 1. When delivered by Caesarean section, fasted RagAGTP/GTP neonates die almost twice as rapidly as wild-type littermates. Within an hour of birth, wild-type neonates strongly inhibit mTORC1, which coincides with profound hypoglycaemia and a decrease in plasma amino-RagAGTP/GTP neonates, despite identical reductions in blood nutrient amounts. With prolonged fasting, wild-type neonates recover their plasma glucose concentrations, but RagAGTP/GTP mice remain hypoglycaemic until death, despite using glycogen at a faster rate. The glucose homeostasis defect correlates with the inability of fasted RagAGTP/GTP neonates to trigger autophagy and produce amino acids for de novo glucose production. Because profound hypoglycaemia does not inhibit mTORC1 in RagAGTP/GTP neonates, we considered the possibility that the Rag pathway signals glucose as well as amino-acid sufficiency to mTORC1. Indeed, mTORC1 is resistant to glucose deprivation in RagAGTP/GTP fibroblasts, and glucose, like amino acids, controls its recruitment to the lysosomal surface, the site of mTORC1 activation. Thus, the Rag GTPases signal glucose and amino-acid concentrations to mTORC1, and have an unexpectedly key role in neonates in autophagy induction and thus nutrient homeostasis and viability.

          版權所有@北京智杰方遠科技有限公司     網站管理    進入網飆客戶服務系統
          歡迎撥打服務熱線:400-800-9262      QQ:    2248475041      網站制作推廣:網飆網絡
          備案號:京ICP備12052502號-1 站長統計:
          天天摸天天做天天爽2020,天天做天天爱夜夜爽,天干夜天天夜天干天,99九九免费热在线精品,日本最新免费区中文,五月婷婷久久